食品与生物工程学院“全国高校黄大年式教师团队”成员李宜明教授课题组围绕功能多肽、蛋白的精准快速合成、化学修饰、活细胞递送及生物医学应用等方向持续攻关，近期在Nat. Synth.、Chem、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.等国际权威期刊发表系列研究成果，构建了一套涵盖“功能多肽合成新方法-多肽分子工具创制-生物功能解析”的完整技术体系，具体包括：

1.单一中性水相体系实现多肽片段的化学选择性连接

基于多肽酰肼的自然化学连接作为蛋白质化学合成领域的主流技术，已被广泛用于数百种功能多肽及蛋白分子的获取。然而传统的多肽酰肼连接反应需要在强酸性条件下活化酰肼，随后在中性条件下进行肽片段连接，这一反应模式依赖对反应溶液pH值的严格精细调控，影响了整体合成效率，且难以适配微量样品合成、高通量自动化多肽合成等反应场景。为攻克这一难题，近期李宜明团队储国超副教授与清华大学刘磊教授课题组合作开发了一种铁氰化物介导的多肽酰肼氧化-偶联新体系，在单一中性水相中实现多肽酰肼的高效活化与肽片段拼接（图1）。新反应操作便捷，可适配2.5-200 μL微量反应体系，大幅降低高价肽原料损耗，且反应条件温和，底物兼容性广，成功实现了抗菌肽、环肽、反手性蛋白、翻译后修饰蛋白等系列功能分子的高效合成。新方法大幅简化了多肽及蛋白的合成流程，提升了反应稳定性与合成效率，为多肽药物、功能蛋白创制提供了关键技术。相关研究成果发表于国际权威学术期刊《Nature Synthesis》（Nat. Synth.2026, DOI: 10.1038/s44160-026-01121-5），储国超副教授为共同通讯作者。

2.实现胰岛素及A/B链异二聚体活性多肽药物的一次性快速固相合成

胰岛素及其类似物是糖尿病治疗核心药物。该类分子为含多对二硫键的A/B链异二聚体，结构复杂。百年来，其化学合成普遍采用固相分别制备两条肽链，再通过多步液相组装完成拼接，步骤繁琐、周期长、总收率低，难以满足人工智能驱动下海量新型多肽分子的快速合成与高通量筛选需求。此外，胰岛素超家族蛋白INSL3、松弛素及蚁毒肽等A/B链异二聚体活性肽，同样受困于合成效率低下的难题。针对这一瓶颈，李宜明教授课题组联合清华大学刘磊教授建立基于临时结构支撑的胰岛素单次固相合成策略。借助临时支架介导A、B链在固相载体上顺次延伸，快速构建胰岛素前体，省去传统多步液相拼接工序。整个流程仅包含单次固相合成、氧化折叠及支架脱除三步操作，显著提升了胰岛素及其类似物的合成效率（图2）。该方法为各类A/B链异二聚体功能活性多肽的快速制备与新药研发提供高效合成平台。相关研究成果发表于国际权威学术期刊《Chem》（Chem,2026,12, 103022），李宜明教授为共同通讯作者。

3.可逆多肽修饰助力功能蛋白分子高效活细胞递送及生物医学应用

外源功能蛋白的活细胞递送是现代生物医学研究的关键技术，传统递送方法普遍存在递送效率低、适用体系有限、工作浓度偏高等缺陷。在前期工作基础上（Nat. Commun.2025,16, 415；J. Am. Chem. Soc.2025,147, 47299），李宜明教授团队开发了可逆多肽修饰协同细胞穿透肽簇的蛋白活细胞递送新策。通过在靶蛋白表面修饰可还原断裂的阴离子多肽，使其依靠静电作用与正电穿膜肽簇组装完成胞内转运，进入细胞质后阴离子多肽解离，从而释放构象完整、保留天然活性的目标分子（图3）。该体系可在低至1.5μM的孵育浓度下，高效递送分子量1.9-430 kDa范围内的功能多肽、荧光蛋白、抗体与蛋白探针，并在哺乳动物细胞及植物组织中均展现良好通用性，为功能多肽及蛋白分子的在体应用提供了有前景的新工具。相关研究成果发表于国际权威学术期刊《Nature Communications》（Nat. Commun.2026,17, 3341），王玉博士为工作的第一作者（共同），李宜明教授为责任通讯作者，我校为第一通讯单位。

上述工作依托我校“食品科学与工程”一流学科培育计划开展，并在国家自然科学基金重大项目、省杰青延续资助项目、中央高校优秀青年团队专项项目资助下得以顺利完成。

（李宜明/文 储国超/图 李艳/审核）

责任编辑：宋燕