我校在蛋白质乙酰化调控细胞自噬研究方向取得新进展
发布日期:2017-03-23
 

日前,我校生物与医学工程学院李宜明研究团队与清华大学合作揭示了乙酰化修饰促进自噬蛋白Atg3与磷脂膜结合作用的新分子机制,该成果在线发表于国际知名学术刊物《Nature Communications》上(Nature Commun. 2017, 8, 14846. DOI:10.1038/ncomms14846)。我校李宜明副教授为论文的通讯作者,我校为第一通讯单位。

细胞自噬(Autophagy)作为一种集体组织自我保护性机制,能够适应在多种不同环境应激刺激来维持机体正常生理功能。因此,细胞自噬对于维持机体的内部稳态和生存至关重要,而细胞自噬的缺陷则会导致多种疾病如帕金森氏综合症、II型糖尿病、部分老年疾病甚至肿瘤的发生。

李宜明介绍,深入解析细胞自噬机制,成为生物化学及细胞生物学领域内的研究热点。日本分子细胞生物学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)也是凭借一系列有关细胞自噬机制的重要发现,获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。近期细胞生物学实验发现自噬相关蛋白Atg3的乙酰化能够促进Atg8的PE脂化过程,从而发挥调控自噬强度的关键作用(Science 2012, 336, 474)。“然而Atg3乙酰化如何促进Atg8脂化过程的分子机制尚不清楚,阻碍该机制研究的主要困难在于难以获得结构精准的双乙酰化的Atg3。”针对这一问题,李宜明副教授研究团队运用基于多肽酰肼与表达蛋白连接的蛋白质化学合成方法,首次合成得到了十毫克级、结构均一的双乙酰化修饰Atg3,这也是目前世界上运用蛋白质化学合成方法合成的最大翻译后修饰蛋白之一。

“我们课题组首次在体外重构了乙酰化Atg3促进Atg8脂质化的过程。”通过蛋白质体外结合、表面等离子共振、微量热泳动等实验,李宜明课题组与合作者发现并确证了乙酰化能够增强Atg3与含有PE的脂质体膜结合这一前人未知的现象。在此基础上提出新的机制学说,即:乙酰化是通过增强Atg3与含有PE的脂质体膜的结合来促进Atg8脂化过程。此研究结果解答了Atg3乙酰化促进自噬的原理,也揭示了乙酰化能够产生的一种前人未知的生物功能,即促进蛋白质与磷脂膜分子的结合。

李宜明副教授课题组重点关注重要翻译后修饰蛋白的化学合成及结构机制研究,近年来已成功合成了荧光标记自噬蛋白LC3-II、醛缩酶DERA、结晶纯泛素链、翻译后修饰组蛋白等多个翻译后修饰蛋白。“我们希望通过制备难以使用生物方法获得的特种蛋白质,阐明其调控重要生理过程的作用机制。”课题组该工作得到国家自然科学基金委、国家重点实验室开放基金等多个项目的资助。

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乙酰化修饰促进自噬蛋白Atg3与磷脂膜结合作用的新分子机制

 
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